Abstract: A radioimunoterapia (RIT) faz uso de anticorpos monoclonais conjugados com radionuclídeos emissores α ou β-, ambos para terapia. O tratamento baseia-se na irradiação e destruição do tumor, preservando os órgãos normais quanto ao excesso de radiação. Radionuclídeos emissores β- como 90Y, 131I, 177Lu e 188Re, são úteis para o desenvolvimento de radiofármacos terapêuticos e, quando associados a AcM como o Anti-CD20 são importantes principalmente para o tratamento de Linfomas Não Hodgkins (LNH). 188Re (Eβ- = 2,12 MeV; Eγ= 155 keV; t1/2 = 16,9 h) é um radionuclídeo atrativo para RIT. O Centro de Radiofarmácia do IPEN possui um projeto que visa a produção do radiofármaco 188Re-Anti-CD20. Com isso,este estudo foi proposto para avaliar a eficácia desta técnica de marcação para tratamento em termos compartimentais e dosimétricos. O objetivo deste trabalho consistiu na compararação da marcação do AcM anti-CD20 com 188Re com a marcação do anticorpo com 90Y, 131I, 177Lu e 99mTc (pelas suas características químicas similares) e 211At, 213Bi, 223Ra e 225Ac. Através do estudo de técnicas de marcação relatadas em literatura, foi proposto um modelo compartimental para avaliação de sua farmacocinética e estudos dosimétricos, de alto interesse para a terapia. A revisão de dados publicados na literatura, possibilitou demonstrar diferentes procedimentos de marcação, rendimentos de marcação, tempo de reação, impurezas e estudos de biodistribuição. O resultado do estudo mostra uma cinética favorável para o 188Re, pelas suas características físicas e químicas frente aos demais radionuclídeos avaliados. O estudo compartimental proposto descreve o metabolismo do 188Re-anti-CD20 através de um modelo compartimental mamilar, que pela sua análise farmacocinética, realizada em comparação aos produtos marcados com emissores β-: 131I-antiCD20, 177Lu-anti-CD20, o emissor γ 99mTc-anti-CD20 e o emissor α 211At-Anti-CD20, apresentou uma constante de eliminação de aproximadamente 0,05 horas-1 no sangue do animal. A avaliação dosimétrica do 188Re-Anti-CD20 foi realizada através de duas metodologias: pelo método de Monte Carlo e pelo uso de uma fonte pontual β- através da Fórmula de Loevinger via programa Excel. Através da Fórmula de Loevinger fez-se a validação do método de Monte Carlo para a dosimetria do 188Re-Anti-CD20 e dos demais produtos. As doses e as taxas de doses obtidas pelos dois métodos foram avaliadas em comparação à dosimetria do 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 e do 177Lu-Anti-CD20, obtidas pela mesma metodologia. O estudo de dose foi realizado utilizando modelos matemáticos considerando um camundongo nude de 25g, simulando diferentes tamanhos de tumor e diferentes formas de distribuição do produto dentro do animal. De acordo com os resultados obtidos, pela energia de emissão β-, 188Re-Anti-CD20 apresenta maior deposição de energia para tumores volumosos em relação aos demais produtos avaliados. Em uma simulação com 100% do produto captado pelo tumor, 89% da dose total manteve-se absorvida pelo tumor, preservando a integridade de ógãos críticos como coração (2%), pulmões (5%), coluna (4%), fígado (0,014%) e rins (0,0007%). Em uma simulação onde há uma biodistribuição do produto no organismo do animal, 38% da dose total é absorvida pelo tumor e >3% é absorvida pela coluna. Nessa situação mais próxima da realidade, a extrapolação dos dados para um humano de 70kg, mostrou que a dose absorvida no tumor corresponde a cerca de 33%; na coluna 7% e o coração receberia uma dose de 35% do total. A análise compartimental e dosimétrica apresentada neste trabalho, realizada através do uso de um modelo animal para o 188Re-Anti-CD20 mostra que o produto desenvolvido e apresentado em literatura é candidato promissor para a RIT.

Palavras-Chave: antigens; antigen-antibody reactions; rhenium 188; yttrium 90; iodine 131; lutetium 177; technetium 99; astatine 211; bismuth 213; radium 223; actinium 225; physical chemistry; labelled compounds; radiation dose distributions; dose limits; dosimetry; monte carlo method; calculation methods; tumor cells; neoplasms; radiotherapy; immunotherapy; radioimmunotherapy; radionuclide kinetics

KURAMOTO, GRACIELA BARRIO. Estudo compartimental e dosimétrico do anti-CD20 marcado com 188Re. Orientador: João Alberto Osso Júnior. 2016. 141 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2016.tde-14032016-095417. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/26599. Acesso em: $DATA.

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Abstract: A zircônia tetragonal estabilizada por ítria (Y-TZP) têm sido utilizada na área odontológica para próteses livres de metais devido à estética associada ao alto desempenho mecânico. Porém, a presença de ambiente úmido pode causar a transformação acelerada da fase tetragonal para monoclínica e consequente falha catastrófica deste material, processo este conhecido como degradação a baixa temperatura ou envelhecimento. A cinética desta transformação é função da composição química da cerâmica e sua microestrutura. Tendo em vista que métodos químicos permitem a síntese de pós cerâmicos à base de zircônia de dimensões nanométricas, cuja microestrutura da cerâmica sinterizada é constituída por grãos submicrométricos quimicamente homogêneos, e que a presença de alumina é indicada para evitar a degradação de fases da zircônia, o objetivo deste estudo foi verificar a degradação a baixa temperatura e ambiente úmido de cerâmicas de zircônia estabilizada com 3 mol% de ítria (Y-TZP) e do compósito Y-TZP/Al2O3, proveniente de pós sintetizados pela rota de coprecipitação. A concentração de alumina na Y-TZP foi estudada na faixa de 0,05 a 20% em massa. A eficiência do processo desenvolvido foi verificada pela avaliação das características físicas dos pós obtidos (granulometria, área de superfície específica, estado de aglomeração e estrutura cristalina). As amostras cerâmicas foram prensadas, sinterizadas e avaliadas quanto à densidade aparente e microestrutura. Após a caracterização inicial das cerâmicas a degradação das amostras foi estudada in vitro em reator hidrotérmico pressurizado a 150°C. As amostras (n=4) foram submetidas à análise de difração de raios X de acordo com o tempo de envelhecimento, acompanhando a curva cinética de transformação de fase. A porcentagem de cada fase cristalina foi determinada pelo Método de Rietveld. A relação entre o tempo de envelhecimento e a concentração de fase monoclínica foi determinada pela equação de Avrami modificada por Kolmogorow (Johnson-Mehl- Avrami-Kolmogorow JMAK). Após envelhecimento a 150°C por 70 horas, todas as amostras contendo alumina apresentaram menor concentração de fase monoclínica, comparativamente à cerâmica Y-TZP, que apresentou 66,5% dessa fase. Menores porcentagens de fase monoclínica após o envelhecimento hidrotérmico foram obtidas com a adição de 10 e 20% em massa de alumina na matriz de zircônia, sendo esses valores 59,1 e 52,9%, respectivamente. Deve-se considerar, no entanto, que a diminuição da degradação total é consequência da menor porcentagem de zircônia na matriz em função da adição de alumina. Neste contexto, o efeito benéfico da adição de alumina ocorre apenas no início do envelhecimento.

Palavras-Chave: coprecipitation; synthesis; physical chemistry; ceramics; polycrystals; composite materials; silicate minerals; zirconium silicates; aluminates; thermal degradation; dentistry; prostheses; comparative evaluations

MATSUI, JEFERSON M. Estudo de degradação a baixa temperatura de cerâmicas Y-TZP/Al2O3 sintetizadas por coprecipitação. Orientador: Dolores Ribeiro Ricci Lazar. 2017. 111 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2017.tde-06092017-102722. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/28024. Acesso em: $DATA.

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Abstract: As proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs) são um grupo proteico pertencente à superfamília dos fatores transformadores de crescimento beta (TGF-β). Dentre estas, a BMP-2 humana recombinante (rhBMP-2) tem sido amplamente estudada, devido suas propriedades osteoindutoras. Já existe a comercialização desta proteína produzida por tecnologia de DNA recombinante em células de ovário de hamster chinês (CHO) e para fins de pesquisa, a expressa no citoplasma de bactérias Escherichia coli (E. coli). A rhBMP-2 na sua forma homodimérica possui alta atividade biológica, induzindo a mineralização óssea em ossos endocondrais e a diferenciação de células mesenquimais em osteoblastos e osteoclastos. O objetivo desse trabalho consistiu em obter a rhBMP-2 através da produção em bactérias E. coli, altamente purificada através de técnicas cromatográficas e com atividade biológica. As cepas utilizadas para produção foram a W3110 e a BL21(DE), transformadas com plasmídeos contendo o cDNA da hBMP-2 cultivadas em três temperaturas de expressão: 25 °C, 37 °C e 42 °C. Para purificação dessa proteína foram utilizadas duas técnicas cromatográficas: afinidade a heparina e exclusão molecular por cromatografia líquida de alto desempenho (HPSEC). As coletas destas etapas de purificação levaram a separação de oito produtos que foram caracterizados por eletroforese em gel de poliacrilamida (SDS-PAGE) e Western Blotting (WB). A atividade biológica foi averiguada por produção de fosfatase alcalina em células mioblásticas de camundongo (C2C12). A avaliação dos produtos comerciais também foi feita através dessas técnicas. Os resultados indicaram que dois dos oito produtos purificados, um obtido a partir da produção na cepa BL21(DE) à 25 °C e outro da produção na cepa W3110 à 42 °C, apresentaram relevante grau de pureza e atividade biológica.

Palavras-Chave: biochemistry; protein engineering; interaction cells; skeleton; molecular biology; escherichia coli; bacteria; high-performance liquid chromatography; physical chemistry; testing; performance

AMARAL, KLEICY C. Expressão, purificação e caracterização físico-química da rhBMP-2 (recombinante humana BMP-2). Orientador: Daniel Perez Vieira. 2019. 85 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2019.tde-17102019-105240. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/30313. Acesso em: $DATA.

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