Abstract: Os nanomateriais, nanopartículas e nanocompósitos apresentam novas propriedades físicas e químicas, que combinam as do mundo clássico com as do mundo quântico, e despontam de maneira surpreendente na ciência e na vida cotidiana impulsionando a era da nanotecnologia. Os avanços tecnológicos nessa nova ciência estão atrelados à descoberta de materiais com características inovadoras e as moléculas atualmente são peças chaves de sistemas mais elaborados e projetados para maior desempenho. A presente dissertação teve como principal proposta levantar o estado da arte da utilização da nanotecnologia em diagnóstico e terapia no panorama nacional. O trabalho abordou pesquisa bibliográfica em bases de dados e pesquisa de campo com entrevistas semi estruturadas a profissionais locais atuantes na área biomédica. A coleta de dados evidenciou o progresso da nanotecnologia em função do tempo de acordo ao crescimento do número de publicações desde os primeiros artigos publicados até o presente e mostrou que ainda é incipiente o número de referências da nanotecnologia dentro da área nuclear: IAEA/INIS 25.948, frente a MEDLINE 90.627, PubMed 102.738 e Scopus 268.299 em maio 2015. A revisão bibliográfica contextualizou e embasou os conceitos, como interação da nanotecnologia nos sistemas biológicos e também a utilização e problemática da fiscalização e regulamentação nacional. Chegou-se à conclusão que a nanomedicina no Brasil está em processo de evolução e desenvolvimento tecnológico. O País se encontra atualmente em fase de testes pré clínicos de nanomedicamentos e ainda não possui produção em escala industrial, e está na criação e implantação legislativa. O conhecimento e a tecnologia estão sediados em pólos já desenvolvidos, fundamentalmente na região sudeste, e que mesmo nesta, a nanotecnologia encontram-se numa etapa muito inicial de aplicação no setor terapêutico e diagnóstico.

Palavras-Chave: nanostructures; particles; composite materials; electron microscopy; diagnosis; therapy; medicine; legislation

SILVA, ANA C.C. da. Nanotecnologia em diagnóstico e terapia no Brasil. Orientador: Nélida Lúcia Del Mastro. 2015. 119 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2015.tde-15092015-125401. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/23911. Acesso em: $DATA.

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Abstract: O câncer de próstata é o segundo tipo de neoplasia que mais afeta homens no Brasil. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), em 2020 surgirão mais de 65 mil novos casos desta doença. Uma via eficiente para o tratamento deste câncer é a partir da produção de radiofármacos que se ligam especificamente ao antígeno de membrana prostático específico (PSMA), superexpresso nas células cancerígenas. Este trabalho estudou a radiomarcação do PSMA-617 com lutécio-177 de atividade específica distinta, em função da rota de produção (com ou sem carregador) e o efeito in vitro e in vivo nas propriedades do radiofármaco. Também foi estudado o escalonamento de lotes piloto de produção do PSMA-617-177Lu (sem carregador), que demonstrou a viabilidade na produção de lote contendo até 4 doses terapêuticas do PSMA-617-177Lu. O trabalho apresenta proposta de um kit para marcação, a partir do estudo da estabilidade de armazenamento dos constituintes da radiomarcação. A estabilidade das doses terapêuticas foi estabelecida por até 48 horas, mediante congelamento do produto, em embalado de transporte, que viabilizará o envio do radiofármaco para regiões distantes do local de produção. O estudo de saturação in vitro demonstrou que a maior atividade específica do radiofármaco resultou em valor de Kd (constante de dissociação) significativamente inferior. No ensaio de competição observou-se que, independentemente da atividade específica estudada, o bloqueio da ligação do PSMA-617-177Lu no PSMA expresso foi semelhante. No ensaio de internalização verificou-se porcentagens semelhantes, a despeito da atividade específica de marcação. Os perfis de clareamento sanguíneo foram semelhantes, assim como o perfil de biodistribuição não foi afetado em função da atividade específica de marcação do PSMA-617-177Lu. Contudo, observou-se um retardo na eliminação do PSMA-617-177Lu de órgãos viscerais não alvo (fígado, baço, pâncreas) na marcação com menor atividade específica. Este estudo atestou a estabilidade do PSMA-617-177Lu in vivo, pois não se observou incremento da captação óssea (177LuCl3 possuí tropismo por osso), para ambas as atividades especificas estudadas. Os ensaios com camundongos com tumor de próstata revelaram captação tumoral semelhante, independentemente da atividade específica, contudo observou-se melhor relação tumor/sangue, órgãos e tecidos de interesse com PSMA-617-177Lu com menor atividade específica. O estudo de bloqueio apresentou, para ambas as atividades específicas, redução expressiva na captação tumoral e renal dos radiofármacos. Concluiu-se que a variação da atividade específica de marcação do PSMA-617 não afetou a especificidade de ligação tumoral e a escolha do lutécio-177 (com ou sem carregador) poderá basear-se em fatores como a disponibilidade do radioisótopo e os custos de produção envolvidos.

Palavras-Chave: lutetium 177; radiopharmaceuticals; prostate; neoplasms; antigen; cell membranes; tumor cells; uptake; carriers; radionuclide kinetics; biological availability; radioimmunodetection; scintiscanning; in vivo; in vitro; positron computed tomography; gamma radiation; alpha particles; beta decay radioisotopes; dosimetry; diagnostic techniques; diagnosis

BOAS, CRISTIAN A.W.V. Obtenção de kit de PSMA-617 para pronta marcação com lutécio-177 e sua avaliação na aplicabilidade no tratamento do câncer de próstata. Orientador: Elaine Bortoleti de Araújo. 2020. 209 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2020.tde-23122020-094716. Disponível em: http://200.136.52.105/handle/123456789/31739. Acesso em: $DATA.

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Abstract: O câncer (ca) de Colo de Útero é uma doença complexa, frequentemente relacionada à sua alta taxa de incidência, bem como sua letalidade em países não desenvolvidos como por exemplo o Brasil. Na Região Norte, este tumor se destaca, com índices alarmantes como por exemplo no Estado do Tocantins, em que as taxas se mostram bastante semelhantes aos índices observados na África Saariana. O presente estudo consiste em realizar um levantamento epidemiológico através da análise do perfil clínico de pacientes com Câncer de Colo de Útero no Norte do Tocantins atendidas no Hospital Regional de Araguaína (HRA) no período de 2000 a 2015. O objetivo do estudo consistiu em avaliar dados cadastrados pelo Sistema de Informação em Saúde do Registro Hospitalar de Câncer-SISRHC de 2664 mulheres. Foram incluídas pacientes entre os estadios 0 a IV. Foram analisadas 10 variáveis da Ficha de Registro de Tumor. O grau de completude dos dados escolhidos variou entre 67,5% e 100%. Foram analisadas as variáveis idade, raça, escolaridade, ocupação, estado conjugal, procedência, tipo histológico, histórico de tabaco e bebida alcoólica. O estadio predominante foi o IIIB. Os casos foram também subdivididos conforme o estadiamento em estadio precoce (0, I e II), e tardio (III e IV). Posteriormente foi realizada a associação entre as variáveis sociodemográficas com o estadiamento clínico precoce e tardio. Houve um aumento na porcentagem de casos de estadiamento tardio ao longo dos anos (p<0,001). Os fatores ocupação, raça, escolaridade e tabagismo foram bem definidos na incidência deste tumor, principalmente no caso de estadiamento tardio que foi predominante na amostra, trazendo uma grande preocupação já que diagnósticos realizados de forma tardia provocam muitos casos graves que por sua vez são responsáveis pelas formas mais agressivas desse tipo de câncer, levando consequentemente à alta taxa de mortalidade.

Palavras-Chave: program management; clinical trials; epidemiology; neoplasms; carcinomas; urogenital system diseases; beverages; tobacco; data analysis; therapy; diagnosis; women

PINHEIRO, ANGELICA L.L.P. Perfil clínico e epidemiológico de mulheres com câncer de colo uterino no Norte do Estado do Tocantins durante o período de 2000 a 2015. Orientador: Maria Elisa Chuery Martins Rostelato. 2021. 64 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2021.tde-18112021-101714. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/32713. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Neste trabalho foi desenvolvida uma planta experimental inspirada em um reator nuclear de potência do tipo PWR e posterior aplicação de Inteligência Artificial na Monitoração e Diagnóstico de Falhas, por meio dos métodos GMDH (Group Method of Data Handling) e RNA (Redes Neurais Artificiais). Com a planta experimental, tornou-se possível aplicar conceitos inovadores de modelagem de sistemas (Digital Twin) on line para a monitoração e diagnóstico de falhas individuais e/ou combinadas. Conclui-se que, embora ambos os sistemas de monitoração apresentaram resultados satisfatórios, o GMDH demonstrou um melhor desempenho em relação às Redes Neurais, pois além de apresentar valores de desvios médios menores do que o modelo utilizando Redes Neurais, foi possível realizar a monitoração de todas as variáveis, enquanto que utilizando Redes Neurais não foi possível monitorar as variáveis de potência do aquecedor, nível, e potência e vazões das bombas. A inserção de falhas em uma ou mais variáveis de temperatura, repercutiu na estimativa da rede para as demais variáveis, porém não impediu que o Sistema de Monitoração identificasse a falha. Para determinar o comportamento do Sistema de Monitoração com falhas múltiplas, foram aplicadas falhas simultâneas nos sensores de temperatura.

Palavras-Chave: variational methods; mathematical models; numerical solution; artificial intelligence; genetic algorithms; neural networks; computerized simulation; system failure analysis; sensors; temperature distribution; medicinal plants; diagnosis; diagnostic techniques; diagnostic uses

MORAES, DAVI A. Planta experimental para monitoração e diagnóstico de falhas utilizando inteligência artificial. Orientador: Iraci Martinez Pereira Gonçalves. 2019. 162 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2020.tde-03022020-110813. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/30806. Acesso em: $DATA.

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Abstract: O interesse em utilizar terras raras para investigar propriedades e funções de sistemas bioquímicos tanto quanto de determinar substâncias biológicas tem crescido em diferentes áreas, incluindo biomarcadores em imunologia (fluoroimunoensaios). Atualmente, o uso de terras raras no diagnóstico de diversas doenças tem se tornado muito importante com o desenvolvimento de kits de diagnóstico. Como característica principal, as terras raras podem apresentar longo tempo de vida, fotoestabilidade e bandas de emissão finas e bem definidas na região do visível, demonstrando vantagens únicas quando comparadas a outras espécies luminescentes. O presente trabalho teve como objetivo sintetizar molibdatos de terras raras pelo método de coprecipitação, assim como caracterizá-los através de técnicas como: difração de raios X, espectroscopia do infravermelho, análise termogravimétrica, microscopia eletrônica de varredura, microscopia eletrônica de transmissão e estudos de luminescência. Nesse trabalho foram desenvolvidos três diferentes estudos de síntese: a influência da variação da velocidade do dispersor no momento da precipitação; a influência do tratamento térmico na estrutura, morfologia e propriedades luminescentes; e a influência da concentração do íon dopante nas propriedades estruturais e espectroscópicas. Outro passo importante desse trabalho foi o de aminofuncionalizar as nanopartículas utilizando um organosilano (APTES) para recobrir e estabelecer pontos para que essas partículas pudessem se ligar a espécies biológicas. Foi comprovado pelos resultados das caracterizações que esse processo foi eficiente e a incorporação da sílica foi bem sucedida. O Antígeno Específico da Próstata (PSA) foi então ligado às nanopartículas funcionalizadas para possibilitar o diagnóstico de câncer de próstata através de fluoroimunoensaios e dessa forma, níveis de detecção foram estabelecidos.

Palavras-Chave: carcinomas; prostate; diagnosis; bioassay; fluorescence; rare earths; molybdates; coprecipitation; x-ray diffraction; thermal gravimetric analysis; scanning electron microscopy; transmission electron microscopy; luminescence

DIAS, CLARISSA L. Preparação e caracterização de nanopartículas de molibdatos de terras raras para detecção do antígeno específico da próstata (PSA). Orientador: Maria Claudia França da Cunha Felinto. 2013. 232 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2013.tde-13062014-092729. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/23299. Acesso em: $DATA.

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Abstract: As câmaras de ionização apresentam várias vantagens em comparação com os demais dosímetros: facilidade de uso, dependência energética pequena e excelente precisão. Estas vantagens aliadas ao grande número de exames de radiodiagnóstico e tratamentos radioterápicos motivaram o desenvolvimento deste plano de doutorado. Neste projeto foram desenvolvidas e caracterizadas câmaras de ionização para aplicação em dosimetria de feixes de radiodiagnóstico e em terapia, com boa precisão e desempenho nos testes de caracterização dentro dos limites recomendados internacionalmente. Elas foram construídas de maneira simples com materiais nacionais de baixo custo, para que elas possam ser reproduzidas e aplicadas em laboratórios de calibração. Os projetos das câmaras de ionização desenvolvidas e caracterizadas neste projeto apresentam diferenças relacionadas ao material e configuração geométrica em comparação às câmaras de ionização comerciais disponíveis no mercado. Além do desenvolvimento de câmaras de ionização para serem utilizadas em feixes padrões de radiação X como padrões de trabalho, neste projeto também foram desenvolvidas e caracterizadas experimentalmente e por simulação de Monte Carlo duas câmaras de ionização cavitárias de grafite de placas paralelas, que foram caracterizadas como sistemas padrões de referência para determinação da taxa de kerma no ar de fontes de radiação gama. Comparando a taxa de kerma no ar determinada com o padrão de referência do Laboratório de Calibração do IPEN, uma câmara de ionização tipo Farmer, com os valores de taxa de kerma no ar obtidos com as câmaras de ionização de grafite, as máximas diferenças obtidas foram de apenas 1,7% e 1,2% para as câmaras de ionização de grafite G1 e G2, respectivamente. Além disso, estas câmaras de ionização apresentaram fatores de correção próximos de 1,000, que é o ideal para uma câmara de ionização ser caracterizada como um sistema de referência.

Palavras-Chave: ionization chambers; calibration; kerma; beams; x-ray diffraction; gamma radiation; cobalt 60; radiotherapy; diagnosis; dosimetry; standardization

PERINI, ANA P. Projeto, construção e caracterização de câmaras de ionização para utilização como sistemas padrões em feixes de radiação X e gama. Orientador: Linda Viola Ehlin Caldas. 2013. 152 f. Tese (Doutoramento) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2013.tde-19112013-140401. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/10563. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Os íons terras raras apresentam propriedades espectroscópicas diferenciadas e números de coordenação entre 6 e 12 e seu estado de oxidação mais comum é o íon trivalente. Apesar de esses íons apresentarem uma baixa intensidade de luminescência, em função de sua baixa absortividade molar, esses são capazes de formar complexo onde o ligante absorva luz e transfira para o centro metálico essa energia, fenômeno conhecido como efeito antena. Essas propriedades tornam os seus complexos alvos de estudos como marcadores em ensaios imunoluminescentes, aliado ao uso de nanopartículas poliméricas. Todos esses fatores podem ser utilizados para a montagem de uma metodologia para o diagnóstico da doença de Chagas, doença tropical negligenciada, que apesar de seus mais de 100 anos após descoberta, ainda possui diversas questões em aberto e sem estudo aprofundado. Dessa maneira, propomo-nos a sintetizar e caracterizar nanopartículas de PHB misturadas aos complexos de terras raras, especificamente, complexos -dicetona - Tb3+ , Sm3+ , Gd3+, ou Eu3+. Pretende-se ligar essas nanopartículas a um espaçador como o glutaraldeído ou então diretamente a um anti-IgG humano e assim, num acoplamento antigeno-anticopo verificar sua emissão de luminescência para detecção de soro positivo para a doença. Dessa forma, obtém-se um biomarcador luminescente para diagnóstico da doença de Chagas.

Palavras-Chave: cardiovascular diseases; trypanosomiasis; tropical regions; rare earth complexes; terbium; samarium; gadolinium; europium; luminescence; nanostructures; polymers; diagnosis

ENGELMANN, KLAUSS. Síntese de nanomarcadores luminescentes contendo íons terras raras para aplicação em testes de diagnóstico para a doença de chagas. Orientador: Maria Claudia França da Cunha Felinto. 2012. 140 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2013.tde-29052013-103828. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/10188. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Over the past decades, Fourier Transform Infrared (FTIR) microspectroscopy has emerged as a potential candidate to complement Histopathology in the study and diagnosis of tissue diseases. Contrary to the histological examination, which relies on the morphological tissue alterations assessed by visual inspection of stained samples, FTIR chemical imaging is a rapid and label-free tool that provide simultaneously information about histological structures as well as the localisation and magnitude of basic molecular units that compose tissue sections (proteins, nucleic acids, lipids, and carbohydrates). Despite the many proof-of-concept studies demonstrating the effectiveness of FTIR spectroscopy in detecting biological disorders with high levels of sensitivity and specificity, translation into clinical practice has been relatively slow due to the substantial cost of infrared transparent substrates required to collect the images. Thus, the main objective of this research is to evaluate the diagnostic potential of infrared chemical images collected from samples placed on conventional histology glass slides as alternative substrates for FTIR spectroscopy. Swiss mice were submitted to a well-established chemical carcinogenesis protocol, in which cancerous and non-cancerous cutaneous lesions were obtained by varying the exposure time of the animals to carcinogenenic factors. FTIR hyperspectral images were acquired in transmission mode over the mid-infrared region from tissue specimens placed on conventional infrared substrates (calcium fluoride - CaF2) and glass slides. In the first phase of our study, spectral datasets were segmented using k-means (KMCA) and Hierarchical Cluster Analysis (HCA) as clustering algorithms to reconstruct the hyperspectral images aiming to evaluate the ability of the false-color maps in reproducing the histological structures of tissue specimens. The images were segmented by each clustering technique using several different combinations varying parameters including the substrate used to place the samples (CaF2 or conventional glass) and the methods employed to preprocess the datasets. Fingerprint (1000-1800 cm-1) and high wavenumber (3100-4000 cm-1) regions from images collected on CaF2 were separately used as input for image reconstruction and only the high wavenumber range was employed in the case of samples placed on glass. All pseudocolor maps were compared to standard histopathology in order to evaluate the quality and consistency of images after segmentation. KMCA presented slightly superior ability in correctly assigning the pixels of morphochemical maps to the histological structures of the specimen, nevertheless, our findings indicate that the choice of the substrate, input data, preprocessing methods, and sample preparation have more influence in the final results than the clustering algorithm used to reconstruct the images. In the second phase of our study, Principal Component Analysis (PCA) was employed to compare datasets from healthy group to animals exposed to chemicals for 8, 16, and 48 weeks in order to evaluate the biochemical changes induced by chemical carcinogenesis. The performance of classification in each pairwise comparison was calculated using a binary classification test based on Linear Discriminant Analysis associated to PCA (PC-LDA). The method achieved satisfactory discrimination (over 80%) comparing healthy tissue to samples that were classified as papilloma (16 weeks) and invasive squamous cell carcinoma (48 weeks) regardless of the substrate used to place the samples. Statistical measurements obtained comparing healthy skin to animals exposed to carcinogenic factors for 8 weeks (free of malignancy based on the morphological and clinical evidence) ranged from 35-78%, indicating that the ability of PC-LDA in correctly classifying spectral data from cancerous and pre-cancerous lesions vary with the stage of the disease during the tumorigenesis process. Thus, as a proof-of-concept, we demonstrate the feasibility of FTIR spectroscopy in evaluating the biological events triggered by cancer using a label-free methodology that do not rely on expensive substrates and do not disrupt the pathologist workflow. This is a major step forward towards clinical application, since the method can be used to complement the diagnostic process of cancer as a non-subjective alternative that do not require laborious and time-consuming procedures nor expensive probes as biomarkers.

Palavras-Chave: skin diseases; neoplasms; diagnosis; nuclear medicine; image processing; fourier transform spectrometers; infrared radiation; infrared spectrometers; microscopy; animal tissues; molecular biology; radiobiology; tools

LIMA, CASSIO A. Skin cancer diagnosis using infrared microspectroscopy imaging as a molecular pathology tool. Orientador: Denise Maria Zezell. 2019. 93 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2019.tde-05062019-155251. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/29900. Acesso em: $DATA.

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