Abstract: Hidrogéis são membranas formadas pela reticulação de cadeias poliméricas, empregados na área farmacêutica como produtos biomédicos. Dentre os principais polímeros selecionados para a síntese de hidrogéis, destaca-se a poliacrilamida (PAAM) devido às suas propriedades como hidrofilicidade e alto grau de intumescimento. Proteínas terapêuticas e enzimas são veiculadas em hidrogéis como carreadores de fármaco ou como dispositivos para tratamento de feridas e escaras na pele. Este trabalho teve como objetivo a síntese de uma membrana à base de PAAM favorável para veiculação de proteínas. As proteínas empregadas foram papaína e albumina de soro bovino (BSA) e as etapas do processo englobaram síntese da membrana, adição das proteínas no sistema, irradiação em condições específicas e caracterização da membrana. Ao utilizar temperaturas criogênicas na síntese e na irradiação das amostras, houve predomínio de reticulação da cadeia polimérica, fato que não ocorria em temperatura ambiente. As membranas foram obtidas com incorporação dos ativos na concentração de 0,2 a 1% (p/p), obtendo-se concentração de PAAM entre 4% a 10% (p/p), as quais receberam irradiação com raios gama provenientes de uma fonte 60Co, na dose de 25 kGy. Nas condições realizadas, as membranas não apresentaram citotoxicidade nem adesão celular, o perfil de liberação das proteínas foi adequado, a papaína manteve sua bioatividade preservada apesar do decaimento biológico e, segundo estudos de carga das moléculas, a membrana possui maior afinidade com a papaína, liberando-a mais lentamente. Desta forma, o método proposto e as membranas obtidas foram apropriados para a obtenção de um biomaterial.

Palavras-Chave: hydrogels; nanostructures; membranes; polymers; nitriles; synthesis; lyophilization; proteins; papain; albumins; cytology; adhesion; cross-linking; electrostatics; toxicity; bioassay; activity levels; gamma radiation

FERRAZ, CAROLINE C. Desenvolvimento de uma membrana nanoestruturada à base de poliacrilamida para veiculação de proteínas. Orientador: Ademar Benévolo Lugão. 2013. 101 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2013.tde-19112013-145148. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/10539. Acesso em: $DATA.

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Abstract: O câncer diferenciado da tireoide (CDT) representa cerca de 90% das malignidades tireoidianas com incidência crescente nas últimas décadas. As modalidades de tratamento incluem tireoidectomia, terapia com 131I (com e sem r-hTSH), radio e quimioterapias. Pouco se sabe sobre os efeitos desses tratamentos em nível celular. O presente trabalho foi proposto com o intuito de avaliar em que extensão a terapia com radioiodo pode causar danos em linfócitos periféricos de pacientes com CDT precedidos ou não com r-hTSH, levando-se em consideração, efeitos agudos, tardios e dosimétricos do 131I (estudo in vivo). Um estudo in vitro também foi realizado em células-alvo de tumores tireoidianos (WRO) por meio de análise de citotoxicidade, genotoxicidade e captação do radioiodo. Para tanto, amostras sanguíneas de pacientes, divididos em 2 grupos (grupo A com r-hTSH + 131I e grupo B somente com 131I) foram coletadas antes, 24h, 1 semana, 1 mês e 1 ano após administração do 131I para análise de aberrações cromossômicas (AC). Curva dose-resposta para 131I in vitro foi elaborada para a estimativa de dose absorvida nos pacientes, comparando as frequências de dicêntricos obtidas in vitro com dados in vivo pelo programa Monte Carlo. A iodoterapia induziu um aumento no número de AC em linfócitos de pacientes com valor máximo 24h após o tratamento, com declínio gradativo ao longo do tempo, com mais danos cromossômicos no grupo B em relação ao grupo A, atingindo níveis similares aos basais 1 anos após a administração do radioido. A frequência de dicêntricos encontrada nos linfócitos de pacientes 24h após o tratamento foi equivalente àquela induzida in vitro (0,354 ± 0,153 MBq/mL para o grupo A e 0,309 ± 0,154 MBq/mL para o grupo B), que corresponde a dose absorvida de 0,8 ± 0,3 Gy e 0,7 ± 0,3 Gy para os grupos A e B, respectivamente, sem significância estatística entre os grupos. As células WRO mostraram um ciclo celular relativamente lento de 96,3h com um cariótipo instável. O ensaio genotóxico mostrou uma radiorresistência relativamente alta (0,07 a 3,70 MBq/mL), sem significância estatística com e sem r-hTSH. No entanto, o ensaio citotóxico, mostrou uma tendência à queda nas concentrações mais altas de 1,85 (p<0,05) e 3,70 MBq/mL (p<0,01) somente na presença de r-hTSH, coincidindo com nível mais alto de captação. Células WRO foram relativamente radiorresitentes também à irradiação externa de 60Co na faixa de dose de 0,2 a 8,3 Gy, com queda gradativa em função do tempo para doses mais altas (10, 20 e 40Gy). Dados obtidos mostraram pouco dano citogenético nos pacientes após a exposição terapêutica com radioiodo, o que sugere um tratamento seguro e eficaz para os pacientes dos dois grupos. Pacientes do grupo A, no entanto, obtiveram uma melhor qualidade de vida com o uso do r-hTSH. Estudos in vitro com irradiação interna (131I) e externa (60Co) com ou sem r-hTSH, apontam a necessidade de uma estratégia terapêutica alternativa para contornar a perda da habilidade das células tireoidianas (WRO) em concentrar o radioiodo, responsável pelo relativo insucesso da iodoterapia em pacientes com CDT.

Palavras-Chave: neoplasms; thyroid; somatic cells; radiotherapy; indium 131; cobalt 60; chemotherapy; in vitro; dosimetry; radiation effects; cytology

VALGODE, FLAVIA G.S. Efeitos citogenético e dosimétrico do sup(131)I em pacientes com câncer diferenciado da tireóide com e sem estimulação com r-hTSH. Estudo em células tumorais tireoidianas (WRO) tratadas com sup(131)I e sup(60)Co in vitro. Orientador: Kayo Okazaki. 2015. 103 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2015.tde-28072015-102907. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/23885. Acesso em: $DATA.

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Abstract: O radiofármaco FLT-18F é um análogo do nucleosídeo timidina e um promissor marcador da proliferação tumoral para imagens em PET. A síntese deste radiofármaco não é simples e, muitas vezes, apresenta baixos rendimentos. Este radiofármaco já vem sendo estudado há alguns anos, porém, não há produção, nem estudos clínicos, no Brasil. O estudo do processo produtivo e a sua adequação às diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (ANVISA) são de extrema importância. Este trabalho teve como objetivo estudar a síntese deste radiofármaco, avaliar os métodos de controle de qualidade que serão utilizados na rotina de produção futura, realizar estudos de citotoxicidade, estudos de biodistribuição e imagens PET em animais, contribuindo para o desenvolvimento e elaboração do protocolo de validação de processo e estabelecimento das metodologias analíticas a serem utilizadas durante a rotina de produção. Inicialmente, foi estudada a síntese e produção do produto FLT-18F, com a avaliação de três temperaturas diferentes de marcação, a m de vericar o comportamento do rendimento radioquímico e a estabilidade do produto nal. Os estudos de metodologia analítica compreenderam as análises de identicação radionuclídica, determinação dos pers cromatográcos, pureza radioquímica, solventes residuais e pH. Estudos in vitro do FLT- 18F de internalização e citotoxicidade também foram feitos. Nos estudos in vivo, avaliou-se a farmacocinética, biodistribuição em animais sadios e em animais com modelos tumorais, além de imagens PET/CT de animais com melanoma. O produto nal apresentou alta pureza radioquímica e mostrou-se estável por até 10 horas após a síntese, porém obteve-se um rendimento radioquímico relativamente baixo, conforme descrito na literatura. As metodologias analíticas testadas mostraram-se adequadas para o uso no controle de qualidade do FLT-18F. Nos estudos in vitro o FLT-18F apresentou uma signicativa porcentagem de ligação às células tumorais e a molécula não radiomarcada não foi considerada tóxica para estas células estudadas. A biodistribuição e as imagens apresentaram resultados compatíveis com o esperado. As contribuições para a validação de processo foram satisfatórias e auxiliarão na validação futura do processo produtivo do radiofármaco em estudo.

Palavras-Chave: radiopharmaceuticals; fluorine 18; isotope production; quality control; cytology; toxicity; positron computed tomography; validation; chromatography; radiochemistry

ZANETTE, CAMILA. Estudo da produção do radiofármaco FLT-18F em sistema automatizado: contribuição para a validação do processo. Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo. 2013. 132 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2013.tde-04072013-140325. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/10521. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Os venenos de serpentes são complexas misturas com proteínas e peptídeos que apresentam uma variedade de atividades biológicas. Devido à riqueza de seus componentes, várias moléculas encontradas no veneno vêm sendo utilizadas com fins terapêuticos, como agentes anticoagulantes ou analgésicos. Recentemente, diversos estudos têm mostrado que substâncias oriundas do veneno de serpentes são eficazes agentes antitumorais tanto in vivo quanto in vitro. Os estudos referentes ao veneno de C. vegrandis são escassos, o que o torna um interessante objeto de investigação para o isolamento de possíveis biomoléculas com potencial antitumorigênico. No presente trabalho analisamos este veneno com o intuito de isolar novas toxinas com atividade antitumoral. Observamos atividade em varias frações que apresentaram imunoreatividade frente a um anticorpo anti-jararagina, sugerindo a presença de metaloproteinases que, sabidamente, apresentam atividade contra certos tipos de tumores. Pela análise de seqüenciamento de novo foram identificadas sequencias peptídicas idênticas as encontradas na espécie C.durissus durissus. Foi identificada também uma fração ativa de baixo peso molecular que acreditamos ser um análogo à crotoxina que já foi relatada neste veneno.

Palavras-Chave: snakes; venoms; therapeutic agents; neoplasms; cytology; toxicity; toxins

FUCASE, TAMARA M. Estudo do veneno de Crotalus vegrandis e de suas frações com atividade antitumoral. Orientador: Patrick Jack Spencer. 2011. 81 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2011.tde-09022012-122039. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/10077. Acesso em: $DATA.

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Abstract: A mucosite oral (MO) é uma lesão frequente em pacientes oncológicos e que pode ser causada tanto por radioterapia em região de cabeça e pescoço ou por certos quimioterápicos. Podendo variar no grau clínico de sua manifestação, a MO quando causa ulcerações gera severo quando álgico, risco de infecção local e sistêmica e aumento de custo no tratamento, principalmente quando causada por radiação ionizante. Não há um consenso terapêutico quanto ao manejo da MO e, nas últimas décadas, há um destaque para a fotobiomodulação (PBM), com laser de baixa intensidade, nos comprimentos de onda vermelho e infravermelho. Esta é uma opção não medicamentosa capaz de diminuir o desconforto e acelerar a cicatrização das feridas. Os mecanismos de ação da PBM na evolução do reparo da MO não são esclarecidos. Visando elucidar a atuação da PBM na evolução da maturidade epitelial em úlceras de MO induzidas por radiação ionizante, o presente estudo avaliou o efeito da PBM com comprimento de onda (λ) vermelho, de 660 nanometros (nm) e infravermelho, de 780 nm em feridas de MO radioinduzidas, na língua de ratos, oito e vinte dias após irradiação, em tempo único, com 20 Gy, de fonte de raios gama. Avaliou-se, na área epitelial das lesões, a área percentual correspondente a marcação positiva para as proteínas citoqueratinas 10 (CK10) e 14 (CK14), por meio de técnica de imunohistoquímica (IHQ), após 8 e 20 dias da indução das lesões, e comparou-se com um grupo controle não tratado. A CK10 é uma proteína relacionada a células epiteliais de maior grau de maturidade e diferenciação, sendo capazes de colaborar com a resposta de defesa inata tecidual, e foi significativamente mais expressa no grupo tratado com PBM de 660 nm. A CK14, que é característica de células epiteliais de menor maturidade, menos diferenciadas, importante para o reparo e resistência mecânica epitelial e, normalmente, devendo estar restrita à camada basal de epitélios saudáveis, não apresentou diferenças quantitativas entre os grupos avaliados. No entanto, seu padrão de distribuição no epitélio das amostras do grupo controle no vigésimo dia, ainda se apresentava alterado, ao passo que nos grupos tratados com PBM, a CK14 já aparecia restrita à camada basal do epitélio, como esperado em epitélios saudáveis. O estudo permitiu concluir que a PBM foi capaz de melhorar indicadores de maturidade epitelial da ferida de MO reparada, o que potencialmente se traduz em um epitélio funcionalmente mais competente para um mesmo tempo clínico do grupo controle, na qual as lesões seguiram seu curso natural de cicatrização.

Palavras-Chave: oral cavity; mucous membranes; inflammation; radiotherapy; radiation induced mutants; cytology; keratin; biological markers; immunoassay; biological repair; lasers

SARDO, ARIANE V. da N. Laser de baixa intensidade no tratamento de mucosite oral induzida por radiação : avaliação imunohistoquímica com marcadores de citoqueratinas CK 10 e CK 14. Orientador: Denise Maria Zezell. 2022. 77 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2022.tde-18082022-144812. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/33270. Acesso em: $DATA.

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