Abstract: Tumores carcinoides (neoplasias bem diferenciadas) são tumores neuroendócrinos que podem surgir em diferentes locais anatômicos. Na população a prevalência dos tumores carcinoides é de aproximadamente 10 casos para um milhão de habitantes e sua incidência é maior na quinta e sexta década de vida. Este trabalho propõe um modelo cinético baseado na teoria da análise compartimental em humanos com tumores carcinoides que se submeterão ao tratamento com o radiofármaco [177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotato. Imagens cintilográficas dinâmicas planares, obtidas imediatamente à injeção de 370 MBq (10 mCi) do radiofármaco, foram obtidas com o tomógrafo SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography). Por meio da seleção de regiões de interesse (ROI) os resultados foram digitalizados e aplicados ao modelo cinético aqui proposto. A primeira fase do estudo (atividade de 370 MBq) teve como objetivo conhecer os parâmetros cinéticos e subsequentemente, o paciente foi submetido ao protocolo de tratamento radioterápico, a critério médico, aos quatro ciclos de 7,4 GBq (200 mCi) do radiofármaco. Desta forma, foi possível estimar previamente as constantes cinéticas ki,j da biodistribuição do 177Lu-DOTATATO no corpo, sendo ki,j a fração de transferência do i-ésimo compartimento (tecido ou órgão) para o j-ésimo compartimento a partir das ROI demarcadoras dos órgãos de maior captação, a saber: fígado, rins, região vascularizada e tumores carcinoides. A partir das constantes cinéticas ki,j a estimativa de dose absorvida em 26 órgãos foi estimada pelo método MIRD. Os resultados dosimétricos foram compatíveis com outras metodologias descritas na literatura. Para um paciente adulto de 73,6 kg, em termos médios seus rins (sem os protetores renais) recebem a maior intensidade de dose (2,39 mGy/MBq) seguido do fígado (0,70 mGy/MBq). Observou-se que tumores com aproximadamente 100g recebem dose da ordem de 0,52 mGy/MBq independentemente da posição a que se encontram no corpo. Este achado se deve à predominância do dano devido às partículas beta quando comparado à radiação gama que possui pouco rendimento de emissão no processo de decaimento do 177Lu. Portanto, os parâmetros cinéticos que promovem a captação do 177Lu nas células são os principais responsáveis pela composição da dose no tumor e demais órgãos.

Palavras-Chave: carcinomas; lutetium 177; radiopharmaceuticals; labelled compounds; radiotherapy; kinetics; dosimetry

SILVA, ANA C.M. Cinética e dosimetria do [sup(177)LU-DOTA sup(0), TYR sup(3)]octreotato em pacientes com tumores carcinoides. Orientador: Carlos Henrique de Mesquita. 2014. 112 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2014.tde-29102014-130657. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/23174. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Radiofármacos marcados com diferentes radionuclídeos são utilizados em aplicações diagnósticas e terapêuticas em Medicina Nuclear. Nos últimos anos houve um aumento no interesse pela terapia radionuclídica, com a introdução de novos radiofármacos aplicados para destruir especificamente determinada célula ou impedir sua proliferação indesejável. Uma modalidade terapêutica que emprega radiofármacos é a radiosinovectomia (RSV), na qual o radiofármaco é administrado na cavidade articular, sendo uma alternativa de tratamento existente para artropatia de várias etiologias e, em particular, àquelas associadas à artrite reumatóide e à hemofilia. O presente trabalho objetivou estudar a marcação de compostos com 90Y e 177Lu visando otimizar as condições de produção e controle de qualidade de pureza radioquímica, avaliar a estabilidade dos produtos gerados e realizar estudos preliminares de biodistribuição animal de radiofármacos com potencial para aplicação em radiosinovectomia. O estudo da produção do citrato coloidal de 90Y (Cit-90Y) foi baseado em procedimento de marcação utilizando solução de 90YCl3 (37 - 54 MBq) levada previamente à secura, seguida da adição de solução de nitrato de ítrio, e citrato de sódio em pH 7,0 com aquecimento à 37º C por 30 minutos. A produção de hidroxiapatita (HA) marcada com 90Y foi estudada tendo como base procedimento de marcação utilizando ácido cítrico monohidratado, nitrato de ítrio e a solução de 90YCl3 (37 - 370MBq). Incubou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se a hidroxiapatita em meio aquoso e incubou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos sob forte agitação. Na produção de HA-177Lu, utilizou-se solução de 177LuCl3 (296 MBq), em presença de óxido de lutécio em meio de NaCl 0,9% pH 7, sob agitação contínua à temperatura ambiente durante 30 minutos. Diversos parâmetros de reação foram estudados para os três radiofármacos. O rendimento das marcações foi determinado por meio de centrifugação após lavagem das partículas com NaCl 0,9%. A análise de pureza radioquímica das marcações foi realizada por meio de cromatografia líquida ascendente utilizando diferentes sistemas cromatográficos. A análise do tamanho das partículas radiomarcadas foi realizada utilizando-se membranas filtrantes de poros de diferentes tamanhos. O comportamento biológico da HA-90Y e HA-177Lu foi estudado a partir da administração intra-articular (joelho) de 18,5 22,2 MBq /0,1 mL do respectivo radiofármaco. Foram adquiridas imagens cintilográficas em gama-câmara em diferentes tempos para determinar a retenção e o extravasamento da atividade da articulação. O método utilizado para produção do Cit-90Y resultou em baixo rendimento de marcação (cerca de 20%), com baixa porcentagem de atividade ligada às partículas com tamanho apropriado para aplicação em RSV. Apesar do baixo rendimento de marcação, as partículas radiomarcadas separadas por centrifugação apresentaram estabilidade relativa de cerca de 70% após 5 dias. A marcação da HA-90Y resultou em excelentes rendimentos de marcação (> 95%). A reação foi otimizada para aplicação rotineira com a redução do tempo de reação para 15 minutos e utilização de apenas um procedimento de centrifugação e lavagem. A marcação da HA com 177Lu resultou em excelente rendimento (> 95%), com otimização da % de ligação às partículas >12m, sendo que os melhores resultados foram obtidos nas marcações realizadas na ausência de óxido de lutécio. A HA marcada com 90Y e 177Lu apresentaram estabilidade in vitro, armazenado à temperatura ambiente dentro do período avaliado de 5 e 7 dias, respectivamente. Foram definidos sistemas cromatográficos em papel e em camada delgada para determinação da pureza radioquímica das preparações. Os estudos de biodistribuição realizados com a hidroxiapatita marcada com 90Y e 177Lu mostraram a estabilidade in vivo dos compostos, não tendo ocorrido extravasamento articular nem liberação do radionuclídeo livre para a circulação, confirmando o potencial de ambos para aplicação em radiosinovectomia.

Palavras-Chave: radiopharmaceuticals; labelled compounds; yttrium 90; lutetium 177; mucopolysaccharides; chemical analysis; nuclear medicine; viral diseases

COUTO, RENATA M. Desenvolvimento de radiofarmaco para radiosinovectomia. Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo. 2009. 102 f. Dissertacao (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, Sao Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2009.tde-29062009-155807. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/11519. Acesso em: $DATA.

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Abstract: A radioimunoterapia (RIT) faz uso de anticorpos monoclonais conjugados com radionuclídeos emissores α ou β-, ambos para terapia. O tratamento baseia-se na irradiação e destruição do tumor, preservando os órgãos normais quanto ao excesso de radiação. Radionuclídeos emissores β- como 90Y, 131I, 177Lu e 188Re, são úteis para o desenvolvimento de radiofármacos terapêuticos e, quando associados a AcM como o Anti-CD20 são importantes principalmente para o tratamento de Linfomas Não Hodgkins (LNH). 188Re (Eβ- = 2,12 MeV; Eγ= 155 keV; t1/2 = 16,9 h) é um radionuclídeo atrativo para RIT. O Centro de Radiofarmácia do IPEN possui um projeto que visa a produção do radiofármaco 188Re-Anti-CD20. Com isso,este estudo foi proposto para avaliar a eficácia desta técnica de marcação para tratamento em termos compartimentais e dosimétricos. O objetivo deste trabalho consistiu na compararação da marcação do AcM anti-CD20 com 188Re com a marcação do anticorpo com 90Y, 131I, 177Lu e 99mTc (pelas suas características químicas similares) e 211At, 213Bi, 223Ra e 225Ac. Através do estudo de técnicas de marcação relatadas em literatura, foi proposto um modelo compartimental para avaliação de sua farmacocinética e estudos dosimétricos, de alto interesse para a terapia. A revisão de dados publicados na literatura, possibilitou demonstrar diferentes procedimentos de marcação, rendimentos de marcação, tempo de reação, impurezas e estudos de biodistribuição. O resultado do estudo mostra uma cinética favorável para o 188Re, pelas suas características físicas e químicas frente aos demais radionuclídeos avaliados. O estudo compartimental proposto descreve o metabolismo do 188Re-anti-CD20 através de um modelo compartimental mamilar, que pela sua análise farmacocinética, realizada em comparação aos produtos marcados com emissores β-: 131I-antiCD20, 177Lu-anti-CD20, o emissor γ 99mTc-anti-CD20 e o emissor α 211At-Anti-CD20, apresentou uma constante de eliminação de aproximadamente 0,05 horas-1 no sangue do animal. A avaliação dosimétrica do 188Re-Anti-CD20 foi realizada através de duas metodologias: pelo método de Monte Carlo e pelo uso de uma fonte pontual β- através da Fórmula de Loevinger via programa Excel. Através da Fórmula de Loevinger fez-se a validação do método de Monte Carlo para a dosimetria do 188Re-Anti-CD20 e dos demais produtos. As doses e as taxas de doses obtidas pelos dois métodos foram avaliadas em comparação à dosimetria do 90Y-Anti-CD20, 131I-Anti-CD20 e do 177Lu-Anti-CD20, obtidas pela mesma metodologia. O estudo de dose foi realizado utilizando modelos matemáticos considerando um camundongo nude de 25g, simulando diferentes tamanhos de tumor e diferentes formas de distribuição do produto dentro do animal. De acordo com os resultados obtidos, pela energia de emissão β-, 188Re-Anti-CD20 apresenta maior deposição de energia para tumores volumosos em relação aos demais produtos avaliados. Em uma simulação com 100% do produto captado pelo tumor, 89% da dose total manteve-se absorvida pelo tumor, preservando a integridade de ógãos críticos como coração (2%), pulmões (5%), coluna (4%), fígado (0,014%) e rins (0,0007%). Em uma simulação onde há uma biodistribuição do produto no organismo do animal, 38% da dose total é absorvida pelo tumor e >3% é absorvida pela coluna. Nessa situação mais próxima da realidade, a extrapolação dos dados para um humano de 70kg, mostrou que a dose absorvida no tumor corresponde a cerca de 33%; na coluna 7% e o coração receberia uma dose de 35% do total. A análise compartimental e dosimétrica apresentada neste trabalho, realizada através do uso de um modelo animal para o 188Re-Anti-CD20 mostra que o produto desenvolvido e apresentado em literatura é candidato promissor para a RIT.

Palavras-Chave: antigens; antigen-antibody reactions; rhenium 188; yttrium 90; iodine 131; lutetium 177; technetium 99; astatine 211; bismuth 213; radium 223; actinium 225; physical chemistry; labelled compounds; radiation dose distributions; dose limits; dosimetry; monte carlo method; calculation methods; tumor cells; neoplasms; radiotherapy; immunotherapy; radioimmunotherapy; radionuclide kinetics

KURAMOTO, GRACIELA BARRIO. Estudo compartimental e dosimétrico do anti-CD20 marcado com 188Re. Orientador: João Alberto Osso Júnior. 2016. 141 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2016.tde-14032016-095417. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/26599. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Gliomas malignos são tumores cerebrais primários, resistentes a vários tratamentos, como quimioterapia, radioterapia, indução de apoptose e cirurgia. Uma alternativa para o tratamento dos gliomas malignos é a terapia radionuclídea. Essa técnica utiliza moléculas radiomarcadas que se ligam seletivamente às células tumorais e nelas depositam dose citotóxica de radiação, provocando a morte das células doentes. A maioria dos protocolos de terapia radionuclídea para tumores cerebrais malignos envolve a administração de peptídeos marcados com radioisótopos emissores -. A substância P (SP) é um neuropeptídeo de 11 aminoácidos, da família das taquicininas, caracterizada pela sequência C-terminal Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2. A SP radiomarcada com diferentes radioisótopos, inclusive Lutécio-177, tem sido descrita e proposta para tratamento in vivo de tumores. A SP é o ligante mais importante dos receptores de neuroquinina tipo 1, superexpressos em gliomas malignos. O objetivo deste trabalho foi estudar as condições de marcação de SP-DOTA com 177Lu, a estabilidade do composto marcado e suas propriedades in vitro e in vivo, a fim de desenvolver um protocolo de produção e avaliar o potencial do radiofármaco para terapia de gliomas. As condições de marcação foram otimizadas variando-se temperatura, tempo de reação, atividade de cloreto de lutécio-177 e massa de SP-DOTA e analisou-se a pureza radioquímica das preparações por meio de técnicas cromatográficas. A estabilidade da SP-DOTA-177Lu radiomarcada com baixa atividade de 177Lu foi avaliada por diferentes tempos a 2 - 8 ºC ou incubadas em soro humano a 37 ºC. A estabilidade das marcações com alta atividade de 177Lu também foi analisada na presença de ácido gentísico (6 mg/mL) adicionado após a reação de marcação. As condições de marcação em baixa e alta atividade foram submetidas à avaliação quanto à possibilidade de oxidação do resíduo de metionina, adicionando o aminoácido D-Lmetionina (6 mg/mL) ao meio de reação e posterior avaliação cromatográfica. Estudo in vitro com SP-DOTA-177Lu, radiomarcada na ausência e presença de metionina, utilizando células de glioma humano M059J e U-87 MG, verificou o efeito da oxidação da metionina sobre a ligação às células. Estudos de biodistribuição foram realizados em camundongos Nude com modelo tumoral e em camundongos Balb-c sadios. Obteve-se a maior pureza radioquímica (> 95 %) associada à maior atividade específica de SP-DOTA-177Lu quando o tempo de reação foi de 30 minutos, temperatura de 90 ºC, massa de SP-DOTA de 10 g e a atividade do 177Lu de 185 MBq. A SP radiomarcada em condições otimizadas manteve-se estável a 2 - 8 ºC e em soro humano por 4 horas. Os estudos in vitro demonstraram ligação aos receptores celulares e essa ligação mostrou-se reduzida quando o peptídeo apresenta-se em sua forma oxidada. A adição de metionina combinada com ácido gentísico preveniu a oxidação peptídica e assegurou-se a estabilidade do composto marcado, principalmente com alta atividade de 177Lu, quando se utilizou maior massa de SP-DOTA. Nos estudos in vivo, os resultados mostraram uma cinética de biodistribuição favorável do composto e capacidade de ligação às células tumorais. SP-DOTA-177Lu pode ser uma ferramenta útil para estudos in vivo devido à facilidade de preparação, alta estabilidade e afinidade pelas células tumorais.

Palavras-Chave: radiopharmaceuticals; labelling; peptides; lutetium 177; radioisotopes; brain; neoplasms

LIMA, CLARICE M. de. Estudo da marcação e biodistribuição da substância P utilizando lutécio-177 como radiotraçãdor. Orientador: Elaine Bortoleti de Araújo. 2011. 72 f. Dissertação (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2011.tde-05082011-102555. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/9991. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Este trabalho tem como objetivo investigar a concentração de impurezas radioativas gama emissoras presentes nas soluções dos radiofármacos produzidos no Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN em São Paulo. Para que este radiofármaco possa ser utilizado adequadamente, sua qualidade deve ser avaliada de acordo com os procedimentos estabelecidos de acordo com os \"Requisitos Gerais para a Competência de Laboratórios de Teste e Calibração\", ISO / IEC 17025: 2005 e pelas \"Boas Práticas de Fabricação\" (BPF), controladas pela ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária), no Brasil. Para determinar a atividade, dos radiofármacos das impurezas gama emissoras, foi utilizado um espectrômetro gama de alta resolução em duas distâncias fonte-detector; uma de 18 cm e outra de 1,7 cm. Para a distância de 18 cm, o espectrômetro HPGe foi calibrado com energias gama entre 81 kev e 1408 kev, medindo ampolas seladas de 60Co, 133Ba, 137Cs e 152Eu, padronizadas no Laboratório de Metrologia Nuclear (LMN) do IPEN. Para impurezas com baixas atividades, utilizou a distância fontedetector de 1,7 cm. A esta distância, o efeito soma em cascata é muito elevado, tornando difícil a medição das ampolas de calibração padrão, com isso, a curva de eficiência do espectrômetro foi obtida por um código de simulação de Monte Carlo, desenvolvido no IPEN. Neste código, todos os detalhes do sistema de detecção são modelados e as curvas de resposta para raios X e raios gama são calculadas pelo código de transporte de radiação MCNPX. Os espectros gama foram analisados pelo programa Alpino, que aplica o método de integração numérica da área sob os fotopicos de absorção total. Para as impurezas gama emissoras não detectadas visualmente, os limites de detecção foram calculados a partir da taxa de contagem de fundo, sob a área do pico de interesse. As soluções radioativas analisadas foram 67Ga,99Mo, 99mTc, 111In, 131I, 153Sm, 177Lu e 201Tl. Os resultados da relação entre a atividade do radionuclídeo em análise e as impurezas identificadas apresentaram acordo com os certificados de análise dos fabricantes, assim como, com as especificações da ANVISA.

Palavras-Chave: gamma detection; radiation detectors; gamma spectroscopy; gamma dosimetry; calibration; inspection; impurities; gallium 67; molybdenum 99; technetium 99; indium 111; iodine 131; samarium 153; lutetium 177; thallium 201; quality control; nuclear medicine; radioisotopes; radiopharmaceuticals; brazilian cnen

ALMEIDA, JAMILLE da S. Estudo das impurezas radioativas gama emissoras presentes nos radiofármacos produzidos no IPEN-CNEN/SP. Orientador: Marina Fallone Koskinas. 2017. 127 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2017.tde-10082017-113643. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/28039. Acesso em: $DATA.

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Abstract: Linfomas são cânceres que se iniciam a partir da transformação maligna de um linfócito no sistema linfático. Os linfomas são divididos em duas categorias principais: os linfomas de Hodgkin e todos os outros linfomas, denominados linfomas não-Hodgkin (LNH). Os pacientes com LNH são comumente tratados com radioterapia apenas ou combinada com quimioterapia utilizando-se de anticorpo monoclonal anti-CD20, principalmente o rituximab (MabThera&reg). O uso de anticorpos monoclonais (Acm) conjugados à quelantes bifuncionais radiomarcados com radionuclídeos metálicos ou lantanídeos é uma realidade de tratamento para portadores de LNH pelo princípio de radioimunoterapia (RIT). Este estudo concentrou-se nas condições de conjugação do anticorpo monoclonal rituximab (MabThera&reg) com grupamentos quelantes bifuncionais DOTA e DTPA. Na marcação dos Acm conjugados com lutécio-177, foram estudadas as condições de pré-purificação do Acm, condições de conjugação, determinação de número de quelantes acoplados à molécula do anticorpo, purificação do anticorpo conjugado, radiomarcação do anticorpo conjugado, com lutécio-177, purificação do anticorpo marcado, a ligação específica in vitro dos compostos marcados às células Raji, e distribuição biológica em camundongos BALB/c sadios. As três metodologias empregadas na pré-purificação do anticorpo (diálise, cromatografia de exclusão molecular com coluna Sephadex G-50 e ultrafiltração) demonstram-se eficientes e proporcionaram recuperação da amostra superior a 90%. A metodologia de ultrafiltração foi considerada a mais simples e prática, podendo ser aplicada a procedimentos rotineiros de produção de radiofármacos. Além disso, proporcionou a recuperação final de amostra de 97% em microlitros. Nas conjugações do anticorpo com os quelantes DOTA e DTPA em razões molares diferentes do Acm:quelante, observou-se número de grupamentos quelantes acoplados à molécula do Acm proporcional à razão molar estudada. Quando foi avaliada a influência de condições diferentes de conjugação no número de quelantes acoplados à molécula do Acm, não foram observadas diferenças significativas, com resultados de pureza radioquímica (PR) inferior a 80% em todas as condições estudadas. Na comparação de métodos de purificação do Acm conjugado, a abordagem inédita apresentada neste estudo, na qual a cromatografia de exclusão molecular foi combinada com a ultrafiltração resultou em maior eficiência na purificação e preservação da estrutura do anticorpo. Nos estudos de radiomarcação do anticorpo conjugado com DOTA e DTPA, os imunoconjugados de DTPA apresentaram, de forma geral, maior eficiência de marcação com resultados reprodutíveis quando comparados com os imunoconjugados de DOTA, considerando-se as diferentes razões molares utilizadas. As metodologias cromatográficas empregadas no controle de pureza radioquímica do composto radiomarcado proporcionaram a discriminação das diferentes espécies radioquímicas no meio de marcação. A metodologia de purificação do composto conjugado e radiomarcado utilizada proporcionou a obtenção de compostos com alta pureza radioquímica, 97,4±1,3% (DOTA 1:50) e 98,7±0,2% (DTPA 1:50). Nos estudos de ligação específica às células tumorais Raji, o anticorpo conjugado com quelante DTPA nas razões molares de 1:50 e 1:20 apresentaram perfil semelhante de ligação, com aumento da porcentagem de ligação específica proporcional à concentração celular, enquanto que o imunoconjugado na razão molar de 1:10 apresentou alta porcentagem de ligação não específica. Os resultados obtidos nos estudos de biodistribuição in vivo do anticorpo conjugado e radiomarcado nem sempre se mostraram compatíveis com a biodistribuição de anticorpos radiomarcados íntegros. No caso do quelante DOTA, o imunoconjugado obtido a partir da razão molar 1:20, apresentou melhores características de biodistribuição. No caso do quelante DTPA, a razão molar utilizada pareceu refletir diretamente no clareamento sanguíneo do anticorpo e todas as razões molares utilizadas apresentaram instabilidade in vivo.

Palavras-Chave: radioimmunoscintigraphy; monoclonal antibodies; plasma cells; radioimmunotherapy; rare earths; lutetium 177; radioisotopes; labelling; in vivo; impurities; purification; lymphatic system; lymphomas; neoplasms; radiotherapy

AKANJI, AKINKUNMI G. Estudo de conjugação do anticorpo anti-CD20 para marcação com radionuclídeos metálicos ou lantanídeos. Orientador: Elaine Bortoleti de Araújo. 2013. 120 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2017.tde-06092017-084114. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/28021. Acesso em: $DATA.

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Abstract: O câncer de próstata é o segundo tipo de neoplasia que mais afeta homens no Brasil. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), em 2020 surgirão mais de 65 mil novos casos desta doença. Uma via eficiente para o tratamento deste câncer é a partir da produção de radiofármacos que se ligam especificamente ao antígeno de membrana prostático específico (PSMA), superexpresso nas células cancerígenas. Este trabalho estudou a radiomarcação do PSMA-617 com lutécio-177 de atividade específica distinta, em função da rota de produção (com ou sem carregador) e o efeito in vitro e in vivo nas propriedades do radiofármaco. Também foi estudado o escalonamento de lotes piloto de produção do PSMA-617-177Lu (sem carregador), que demonstrou a viabilidade na produção de lote contendo até 4 doses terapêuticas do PSMA-617-177Lu. O trabalho apresenta proposta de um kit para marcação, a partir do estudo da estabilidade de armazenamento dos constituintes da radiomarcação. A estabilidade das doses terapêuticas foi estabelecida por até 48 horas, mediante congelamento do produto, em embalado de transporte, que viabilizará o envio do radiofármaco para regiões distantes do local de produção. O estudo de saturação in vitro demonstrou que a maior atividade específica do radiofármaco resultou em valor de Kd (constante de dissociação) significativamente inferior. No ensaio de competição observou-se que, independentemente da atividade específica estudada, o bloqueio da ligação do PSMA-617-177Lu no PSMA expresso foi semelhante. No ensaio de internalização verificou-se porcentagens semelhantes, a despeito da atividade específica de marcação. Os perfis de clareamento sanguíneo foram semelhantes, assim como o perfil de biodistribuição não foi afetado em função da atividade específica de marcação do PSMA-617-177Lu. Contudo, observou-se um retardo na eliminação do PSMA-617-177Lu de órgãos viscerais não alvo (fígado, baço, pâncreas) na marcação com menor atividade específica. Este estudo atestou a estabilidade do PSMA-617-177Lu in vivo, pois não se observou incremento da captação óssea (177LuCl3 possuí tropismo por osso), para ambas as atividades especificas estudadas. Os ensaios com camundongos com tumor de próstata revelaram captação tumoral semelhante, independentemente da atividade específica, contudo observou-se melhor relação tumor/sangue, órgãos e tecidos de interesse com PSMA-617-177Lu com menor atividade específica. O estudo de bloqueio apresentou, para ambas as atividades específicas, redução expressiva na captação tumoral e renal dos radiofármacos. Concluiu-se que a variação da atividade específica de marcação do PSMA-617 não afetou a especificidade de ligação tumoral e a escolha do lutécio-177 (com ou sem carregador) poderá basear-se em fatores como a disponibilidade do radioisótopo e os custos de produção envolvidos.

Palavras-Chave: lutetium 177; radiopharmaceuticals; prostate; neoplasms; antigen; cell membranes; tumor cells; uptake; carriers; radionuclide kinetics; biological availability; radioimmunodetection; scintiscanning; in vivo; in vitro; positron computed tomography; gamma radiation; alpha particles; beta decay radioisotopes; dosimetry; diagnostic techniques; diagnosis

BOAS, CRISTIAN A.W.V. Obtenção de kit de PSMA-617 para pronta marcação com lutécio-177 e sua avaliação na aplicabilidade no tratamento do câncer de próstata. Orientador: Elaine Bortoleti de Araújo. 2020. 209 f. Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/T.85.2020.tde-23122020-094716. Disponível em: http://200.136.52.105/handle/123456789/31739. Acesso em: $DATA.

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Abstract: O câncer de próstata é considerado o segundo mais comum na população masculina em todo o mundo e ocupa a 15ª posição em mortes por câncer, em homens, representando cerca de 6% do total de mortes por câncer no mundo. O antígeno de membrana prostático específico (PSMA) é uma glicoproteína tipo II transmembrânica superexpressa no câncer de próstata, suas metástases e em neovascularizações relacionadas a tumores sólidos, que tem estimulado o desenvolvimento de pequenas moléculas inibidoras do receptor de PSMA, que carreguem agentes terapêuticos. Este trabalho pretendeu estudar de forma inédita a marcação e estabilidade radioquímica do Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-DOTA com 177Lu (PSMA-DOTA-177Lu) e avaliar seu potencial para a terapia do câncer de próstata. O radiofármaco foi obtido com pureza radioquímica elevada (PR > 95%) em todas as condições estudadas e permaneceu inalterada em ≤ - 20 °C até 48 horas, mesmo em atividade específica alta (74 MBq/μg). O ensaio de ligação específica do PSMADOTA- 177Lu mostrou que a fração do peptídeo que se ligou às células LNCaP de tumor de próstata foi de 1,79 ± 0,21 %, 2,47 ± 0,03 %, 3,07 ± 0,01 % e 4,13 ± 0,27%, para as concentrações de 0,15 x 106, 0,3 x 106, 0,5 x 106 e 1 x 106 células, respectivamente. O ensaio de internalização do PSMA-DOTA-177Lu sugere que o maior percentual da ligação específica do radiofármaco às células LNCaP corresponde à fração da ligação de superfície (99,03 ± 0,84 %). Os parâmetros farmacocinéticos determinados no estudo in vivo em camundongos Balb/c são compatíveis com o rápido clareamento sanguíneo e excreção renal, além de apresentar apreciável captação tumoral in vivo (2,76 ± 1,21 % Al/g) após 4 horas de administração do radiofármaco. Os estudos em estabilidade em soro humano demonstram estabilidade alta do radiofármaco PSMA-DOTA-177Lu por um período de até 24 horas, que foi confirmada pela baixa captação óssea demonstrada nos estudos in vivo de biodistribuição. O estudo de variação da atividade possibilitou estabelecer a atividade específica ideal (MBq/μg), que será extrapolada para um piloto de produção do radiofármaco. Os resultados favoráveis deste estudo encorajam a perspectiva de realização de ensaio clínico controlado deste novo radiofármaco, avaliando seu potencial para aplicação no tratamento do câncer de próstata.

Palavras-Chave: lutetium 177; radiotherapy; prostate; neoplasms; peptides; receptors; biological localization; enzyme inhibitors; radiopharmaceuticals; gamma radiation; neutron activation analysis

SILVA, JEFFERSON de J. Radiomarcação de inibidor de PSMA com 177Lu e avaliação biológica do potencial para aplicação no tratamento do câncer de próstata. Orientador: Elaine Bortoleti de Araújo. 2017. 133 f. Dissertação (Mestrado em Tecnologia Nuclear) - Instituto de Pesquisas Energéticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, São Paulo. DOI: 10.11606/D.85.2017.tde-07122017-110519. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/28415. Acesso em: $DATA.

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